Nasceu em Luanda, no dia 28 de Agosto de 1942, filho de Eduardo Avelino dos Santos e de Jacinta José Paulino, ambos já falecidos. Frequentou a Escola Primária do seu bairro em Luanda, e fez o ensino secundário no Liceu Salvador Correia.

Iniciou a sua actividade política integrando grupos clandestinos que se constituíram nos bairros suburbanos da capital, na sequência da criação em 10 de Dezembro de 1956 do MPLA (Movimento Popular de Libertação de Angola).

Após a eclosão da luta contra a ocupação colonial, em 4 de Fevereiro de 1961, José Eduardo dos Santos, então com 19 anos, abandonou em Novembro desse mesmo ano o país e passou a coordenar no exterior a actividade da Juventude do MPLA (organismo de que é um dos fundadores).

Integrou em 1962 o EPLA (Exército Popular de Libertação de Angola), participando na preparação das condições para a abertura da 2ª Região Político-Militar.

Em 1963 foi o primeiro representante do MPLA em Brazzaville/ Congo. Nesse mesmo país, depois de terminados os seus estudos superiores, frequentou durante um ano um curso Militar de Telecomunicações, que o habilitou a exercer, de 1970 a 1974, sucessivamente as funções de Operador do Centro Principal de Comunicações da Frente Norte e Responsável- adjunto dos Serviços de Telecomunicações na 2ª Região Político-Militar do MPLA (Cabinda).
 Em 1974, José Eduardo dos Santos é designado membro da Comissão Provisória de Reajustamento da Frente Norte, responsável das Finanças da 2ª Região, e desempenha novamente as funções de Representante do MPLA em Brazzaville, até Junho de 1975.
Nesse mesmo ano, em Setembro, na Conferência Inter-Regional do MPLA que se realizou na Frente Leste (Moxico) foi eleito membro do Comité Central e do Bureau Político, estabelecendo a coordenação da actividade política e diplomática a nível da 2ª Região.
No período conturbado que antecedeu a Independância, José Eduardo dos Santos é indicado em Junho de 1975 para coordenador do Departamento de Relações Exteriores do MPLA, organizando a instalação desses serviços em Luanda e desenvolvendo intensa actividade diplomática, que o leva a várias capitais africanas. Cumulativamente coordena também o Departamento de Saúde do MPLA.
 Com a proclamação da Independência de Angola em 11 de Novembro de 1975, é nomeado Ministro das Relações Exteriores. Durante o período em que exerceu essas funções, Angola foi, depois de intensa luta diplomática, reconhecida como membro de pleno direito da OUA, em Fevereiro de 1976, e da ONU, em Dezembro do mesmo ano.
No 1º Congresso do MPLA, realizado em Dezembro de 1977, foi reeleito membro do Comité Central e do Bureau Político do MPLA- Partido do Trabalho, o que lhe permitiu entre 1977 e 1979 desenvolver as funções de Secretário do Comité Central para a Educação, Cultura e Desportos, primeiro, depois as de Secretário do Comité Central para a Reconstrução Nacional e, mais tarde, para o Desenvolvimento Económico e Planificação.
Entretanto, exerceu o cargo de Primeiro Vice 1º Ministro até Dezembro de 1978, altura em que foi nomeado Ministro do Plano.
Com a morte do Dr. António Agostinho Neto, primeiro Presidente da República, José Eduardo dos Santos foi eleito Presidente do MPLA a 20 de Setembro de 1979 e investido no dia seguinte nos cargos de Presidente do MPLA-Partido do Trabalho, de Presidente da República Popular de Angola e Comandante-Em-Chefe das FAPLA ( Forças Armadas Populares de Liber-tação de Angola) .
Em 9 de Novembro de 1980 foi eleito Presidente da Assembleia do Povo (Parlamento), órgão máximo do poder do Estado, tendo sido reconfirmado em todos esses cargos pelo 1º Congresso Extraordinário do MPLA-Partido do Trabalho.
Sob a liderança de José Eduardo dos Santos, vão-se consolidando os órgãos de soberania e de defesa, tendo o País resistido com êxito às agressões militares da República da África do Sul e à desestabilização interna provocada por grupos armados ao serviço de interesses estrangeiros.
Da primeira metade dos anos 80 datam igualmente as primeiras tentativas de criação das condições objectivas e subjectivas para o lançamento de profundas reformas económicas e políticas, com o apoio de jovens militantes pragmáticos saídos das faculdades de Engenharia, Direito e Economia. A situação de guerra não permitiu que elas tivessem uma materialização mais rápida, mas o 2º Congresso do MPLA-PT em 1985 avalizou esta linha pragmática e confirmou José Eduardo dos Santos em todos os seus cargos.
De 1986-92 José Eduardo dos Santos esteve na base dos esforços de pacificação no país e na região, que culminaram com a retirada das tropas invasoras sul-africanas, o repatriamento do contingente cubano e a independência da Namíbia.
Eliminados os factores externos que agravavam o conflito interno em Angola, José Eduardo dos Santos, lançou as pontes para uma solução negociada, dinamizou a abertura ao pluralismo político e à economia de mercado e organizou eleições democráticas multipartidárias (29-30/9/92) sob supervisão internacional, que o MPLA viria a ganhar com maioria absoluta. Por uma ínfima percentagem de votos José Eduardo dos Santos, não foi eleito na primeira volta.
Na grave crise que se seguiu, provocada pela recusa da Unita em aceitar o veredicto da ONU de que as eleições foram "livres e justas", José Eduardo dos Santos dirigiu pessoalmente a intensa actividade diplomática que culminou no reconhecimento do Governo angolano pelos EUA, em 19 de Maio de 1993, impulsionou a instituição dos órgãos de soberania eleitos e organizou a defesa das instituições democráticas, forçando os opositores armados a aceitarem uma solução negociada do conflito, consubstanciada nos Acordos de Lusaka de Novembro de 1994.